Δομική μοντελοποίηση του ανθρώπινου κιν(ασ)ώματος (Kinome), μέσω αξιοποίησης της πολυμορφικής βιοπληροφορικής πλατφόρμας AlphaFold2

Abstract

Καθώς οι κινάσες είναι σημαντικοί στόχοι φαρμάκων και βασικοί ρυθμιστές της συμπεριφοράς των κυττάρων, το κίνωμα (kinome) αποτελεί, επίσης, αντικείμενο λειτουργικής γονιδιωματικής μεγάλης κλίμακας με τη χρήση RNAi screening και πλατφόρμες ανακάλυψης φαρμάκων, ιδίως στη θεραπεία του καρκίνου. Η λειτουργική γονιδιωματική είναι ο κλάδος που μελετά τον τρόπο με τον οποίον τα γονιδιώματα, τα μεταγραφώματα, οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες συνεργάζονται για την παραγωγή συγκεκριμένων φαινοτύπων, χρησιμοποιώντας μια ποικιλία μεθόδων από τη γενετική, τη μοριακή βιολογία και τη βιοπληροφορική. Οι υποδοχείς κινάσης τυροσίνης της υποοικογένειας Eph και οι μεμβρανικοί συνδέτες τους μεσολαβούν στην σηματοδότηση της επαφής κυττάρου-κυττάρου, είναι ευέλικτοι ρυθμιστές της κυτταρικής μετανάστευσης και της διαμόρφωσης των ιστών και χρησιμοποιούνται συχνά από τα καρκινικά κύτταρα κατά την εξέλιξη του όγκου. Συγκεκριμένα, τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται το σύστημα Eph-Ephrin για να προωθήσουν την ιστική διήθηση και τη μετάσταση. Η σηματοδότηση Eph/εφρίνης έχει βρεθεί ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση διαφόρων διεργασιών κατά την ενηλικίωση, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας ενδυνάμωσης, της αγγειογένεσης και της διαφοροποίησης των βλαστικών κυττάρων. Η διακοπή της σηματοδότησης Eph/εφρίνης συμβάλλει στη μετάσταση των κυττάρων στον καρκίνο. Η ανάπτυξη και η απόκτηση τρισδιάστατων μοριακών μοντέλων για όλα τα συστατικά του άξονα σηματοδότησης Eph/ephrins αναμένεται να μας παράσχει νέα και πολύτιμα εργαλεία για την επαγόμενη από φάρμακα στοχευμένη ενεργοποίηση του συστήματος Eph/ephrin κατά τη διάρκεια της μετάστασης της γένεσης ανθρώπινου όγκου. Ως εκ τούτου, με σκοπό την δομική μοντελοποίηση του ανθρώπινου κινώματος αξιοποιήθηκε ο εξαιρετικά δυναμικός και ευέλικτος αλγόριθμος Alpha-Fold2, ως ένα σύστημα τεχνητής νοημοσύνης που αναπτύχθηκε από την Google DeepMind, για την ακριβή και έγκαιρη πρόβλεψη των πρωτεϊνικών δομών από αλληλουχίες αμινοξέων κρίσιμων κινασών πούπλοκων σηματοδοτικών δικτύων ελέγχου έναρξης, προώθησης και μετάστασης του καρκίνου.Abstract As kinases are important drug targets and key regulators of cell behavior, the kinome is also the subject of large-scale functional genomics using RNAi screening and drug discovery platforms, particularly in cancer therapy. Functional genomics is the field that studies how genomes, transcriptomes, proteins, and metabolites interact to produce specific phenotypes, using a variety of methods from genetics, molecular biology, and bioinformatics. Tyrosine kinase receptors of the Eph subfamily and their membrane ligands mediate cell-cell contact signaling, are versatile regulators of cell migration and tissue morphogenesis, and are frequently used by cancer cells during tumor progression. In particular, cancer cells exploit the Eph-Ephrin system to promote tissue invasion and metastasis. Eph/ephrin signaling has been found to play an important role in maintaining various processes during adulthood, including long-term potentiation, angiogenesis, and stem cell differentiation. Disruption of Eph/ephrin signaling contributes to cancer cell metastasis. The development and acquisition of three-dimensional molecular models for all components of the Eph/ephrin signaling axis is expected to provide us with new and valuable tools for drug-induced targeted activation of the Eph/ephrin system during human tumorigenesis metastasis. Therefore, for the purpose of structural modeling of the human kinome, the extremely dynamic and flexible Alpha-Fold2 algorithm was utilized, as an artificial intelligence system developed by Google DeepMind, for the accurate and timely prediction of protein structures from amino acid sequences derived from critical kinases in complex signaling networks controlling cancer initiation, promotion and metastasis.