Διερεύνηση φαρμακολογικών στόχων στη Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

Abstract

Η Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ) αποτελεί μια πολυπαραγοντική νευροαναπτυξιακή διαταραχή, που σχετίζεται με γενετικούς, επιγενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν μοριακά μονοπάτια και βιολογικές διεργασίες που σχετίζονται με τη λειτουργία του εγκεφάλου. Η ΔΑΦ χαρακτηρίζεται από ελλειμματική κοινωνική επικοινωνία και αλληλεπίδραση, καθώς και από περιορισμένα και επαναλαμβανόμενα πρότυπα συμπεριφοράς, ενώ συχνά συνοδεύεται από νευρολογικές και ψυχιατρικές συννοσηρότητες. Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει σημειωθεί στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΔΑΦ, οι διαθέσιμες θεραπευτικές προσεγγίσεις παραμένουν περιορισμένες και επικεντρώνονται κυρίως στη διαχείριση των συμπτωμάτων. Στο πλαίσιο αυτό, η επαναστόχευση φαρμάκων είναι μία στρατηγική που έχει συγκεντρώσει σημαντικό ερευνητικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια, καθώς βασίζεται στην αξιοποίηση ήδη γνωστών φαρμακευτικών ενώσεων για νέες θεραπευτικές εφαρμογές, μειώνοντας σημαντικά τον χρόνο και το κόστος ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Η παρούσα διπλωματική εργασία αποσκοπεί στην επαναστόχευση φαρμάκων ως υποψήφιων ενώσεων για τη ΔΑΦ μέσω εικονικής σάρωσης (Virtual Screening, VS). Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε παράλληλη εφαρμογή της VS με βάση τον προσδέτη (Ligand-Based Virtual Screening, LBVS) και της VS με βάση τη δομή της πρωτεΐνης-στόχου (Structure-Based Virtual Screening, SBVS) στην ίδια βιβλιοθήκη φαρμακευτικών ενώσεων, με στόχο τον εντοπισμό ενώσεων με πιθανή βιολογική δράση έναντι πρωτεϊνών-στόχων που σχετίζονται με την ΔΑΦ. Οι υποψήφιες ενώσεις αξιολογήθηκαν περαιτέρω με βάση βιολογικά, φαρμακολογικά και βιβλιογραφικά δεδομένα, καθώς και τη συσχέτιση των στόχων τους με γονίδια της διαταραχής. Συνολικά, από τη συνδυαστική ανάλυση προέκυψαν 19 υποψήφιες φαρμακευτικές ενώσεις. Από αυτές, 6 ενώσεις (bromocriptine, curcumin, lumateperone, paliperidone, pimozide και vilazodone) παρουσιάζουν κοινούς γονιδιακούς στόχους με τη ΔΑΦ και διαθέτουν σχετικά κλινικά ή πειραματικά δεδομένα στη βιβλιογραφία. Μία ένωση, αν και δεν εντοπίστηκε να παρουσιάζει κοινό γονιδιακό στόχο με τη ΔΑΦ, διαθέτει κλινικά δεδομένα για τη ΔΑΦ. Οι υπόλοιπες 12 ενώσεις, αν και δεν έχουν μελετηθεί άμεσα στο πλαίσιο της ΔΑΦ, φαίνεται να δρουν σε γονίδια και μοριακά μονοπάτια που σχετίζονται άμεσα ή έμμεσα με διεργασίες που επηρεάζουν τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της εργασίας δείχνουν ότι ο συνδυασμός των προσεγγίσεων LBVS και SBVS μπορεί να συμβάλει στον εντοπισμό υποψήφιων φαρμακευτικών ενώσεων για περαιτέρω πειραματική και φαρμακολογική αξιολόγηση στο πλαίσιο της επαναστόχευσης φαρμάκων για τη ΔΑΦ.

Abstract Autism Spectrum Disorder (ASD) is a multifactorial neurodevelopmental disorder associated with genetic, epigenetic, and environmental factors that affect molecular pathways and biological processes involved in brain function. ASD is characterized by deficits in social communication and interaction, as well as restricted and repetitive patterns of behavior, and is often accompanied by neurological and psychiatric comorbidities. Despite the significant progress made in understanding the pathophysiology of ASD, current treatment options remain limited and mainly focus on symptom management. In this context, drug repurposing has received increasing research attention because it explores new therapeutic uses for existing drugs while reducing the time and the cost required for drug development. The aim of this thesis was to identify candidate compounds for ASD using virtual screening (VS) approaches. For this purpose, ligand-based virtual screening (LBVS) and structure-based virtual screening (SBVS) were applied in parallel to the same library of pharmaceutical compounds, with the aim of identifying compounds with potential biological activity against target proteins associated with ASD. The candidate compounds were further evaluated using biological, pharmacological, and literature-based data, as well as the association of their targets with ASD-related genes. Overall, 19 candidate compounds were identified through the combined analysis. Among them, 6 compounds (bromocriptine, curcumin, lumateperone, paliperidone, pimozide, and vilazodone) share molecular targets associated with ASD and are supported by relevant clinical or experimental findings in the literature. One compound, although not found to share an ASD-associated molecular target, has available clinical data related to ASD. The remaining 12 compounds, although not directly studied in the context of ASD, appear to act on genes and molecular pathways that are directly or indirectly involved in biological processes affecting central nervous system (CNS) function. In conclusion, the results of this study indicate that the combined use of LBVS and SBVS may contribute to the identification of candidate compounds for further experimental and pharmacological investigation in the context of drug repurposing for ASD.